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信息公告非病毒CAR-T細(xì)胞療法：癌癥治療的“無病毒”革命？
發(fā)布時(shí)間：2025-08-21
提起癌癥治療，近年來最令人振奮的突破之一莫過于CAR-T 細(xì)胞療法。這種“活的藥物” 通過提取患者體內(nèi)的 T 細(xì)胞，經(jīng)過基因改造后使其表達(dá)能識(shí)別癌細(xì)胞的嵌合抗原受體（CAR），再回輸?shù)襟w內(nèi)，如同訓(xùn)練有素的 “細(xì)胞戰(zhàn)士”，精準(zhǔn)殺滅癌細(xì)胞。
截至 2025 年，全球已有多款病毒載體改造的 CAR-T 療法獲批，例如針對(duì) CD19 陽(yáng)性血液腫瘤的 Kymriah、Yescarta 等，在淋巴瘤、白血病等患者中實(shí)現(xiàn)了高達(dá) 80% 的完全緩解率。然而，這些療法依賴病毒載體（如慢病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒）來完成基因改造，就像 “快遞員” 一樣將 CAR 基因送入 T 細(xì)胞，但病毒載體存在生產(chǎn)成本高、制備周期長(zhǎng)（需 2-3 周）、潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)等局限，如同帶著 “枷鎖” 的舞者，限制了其廣泛應(yīng)用。
為了突破病毒載體的瓶頸，科學(xué)家們將目光轉(zhuǎn)向非病毒載體技術(shù)，試圖用更安全、靈活的方式改造 T 細(xì)胞。目前主要有三大類技術(shù)路徑：
轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)
轉(zhuǎn)座子是基因組中的 “跳躍基因”，能將特定 DNA 片段插 入基因組，常見的包括 Sleeping Beauty（睡美人）和PiggyBac（豬尾巴）系統(tǒng)。
工作原理：
以 “睡美人” 為例，它由兩部分組成：攜帶 CAR 基因的 “轉(zhuǎn)座子 DNA” 和負(fù)責(zé)切割基因組的 “轉(zhuǎn)座酶”。轉(zhuǎn)座酶如同 “分子剪刀”，將 CAR 基因精準(zhǔn)插入 T 細(xì)胞基因組，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定表達(dá)，且避免了病毒載體的免疫原性問題。
優(yōu) 勢(shì)：
●成本低：生產(chǎn)流程簡(jiǎn)單，質(zhì)粒成本僅為病毒載體的 1/5-1/10；
●靈活性高：可同時(shí)插入多個(gè)基因（如 CAR 和安全開關(guān)），適應(yīng)未來 “多靶點(diǎn) CAR-T” 的需求；
●安全性佳：“睡美人” 的整合位點(diǎn)接近隨機(jī)，遠(yuǎn)離癌基因，而 “豬尾巴” 雖整合在轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)域，但通過優(yōu)化可降低風(fēng)險(xiǎn)。
臨床進(jìn)展：
美國(guó) MD 安德森癌癥中心利用 “睡美人” 系統(tǒng)開發(fā)的 CD19 CAR-T，在早期臨床試驗(yàn)中使復(fù)發(fā)白血病患者獲得長(zhǎng)期緩解，且未出現(xiàn)嚴(yán)重毒性。歐洲的 CARAMBA 試驗(yàn)則使用 “睡美人” 聯(lián)合 mRNA 轉(zhuǎn)座酶，針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤
mRNA技術(shù)
mRNA 技術(shù)因新冠疫苗而廣為人知，在 CAR-T 領(lǐng)域同樣展現(xiàn)潛力。
工作原理：
直接將編碼 CAR 的 mRNA 通過電穿孔或納米載體導(dǎo)入 T 細(xì)胞，mRNA 無需進(jìn)入細(xì)胞核即可翻譯出 CAR 蛋白，發(fā)揮作用后自然降解，避免基因組整合風(fēng)險(xiǎn)。
優(yōu) 勢(shì)：
●成本低：生產(chǎn)流程
●安全性極高：無插入突變風(fēng)險(xiǎn)，適合測(cè)試新靶點(diǎn)（如表達(dá)于健康組織的抗原）；
●制備快速：從設(shè)計(jì)到生產(chǎn)僅需數(shù)天，可實(shí)現(xiàn) “現(xiàn)貨型” CAR-T 的快速制備。
挑 戰(zhàn)：
CAR蛋白表達(dá)短暫（僅維持 2-4 次細(xì)胞分裂），可能影響療效持久性。目前主要用于聯(lián)合轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)，例如用 mRNA 遞送轉(zhuǎn)座酶，減少質(zhì)粒用量和毒性。
納米載體
納米技術(shù)為基因遞送提供了新工具，包括脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、聚合物納米載體等。
工作原理：
納米顆粒如同 “飛船”，包裹 DNA 或 mRNA，通過靶向分子精準(zhǔn)結(jié)合 T 細(xì)胞表面受體，將基因遞送入細(xì)胞，避免電穿孔的細(xì)胞損傷。
創(chuàng)新應(yīng)用：
●體內(nèi)直接改造：無需體外培養(yǎng) T 細(xì)胞，通過注射納米載體在體內(nèi)直接將 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 CAR-T，簡(jiǎn)化流程；
●聯(lián)合基因編輯：例如 CRISPR-Cas9 與納米載體結(jié)合，實(shí)現(xiàn) CAR 基因的定點(diǎn)插入，進(jìn)一步提升安全性。
前 景：
美國(guó) CoImmune 公司開發(fā)的納米載體 CAR-T，已在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)實(shí)體瘤的有效控制，且避免了傳統(tǒng)方法的脫靶毒性。
非病毒 CAR-T 已從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，部分療法展現(xiàn)出媲美甚至超越病毒載體的潛力：
血液腫瘤：
意大利團(tuán)隊(duì)利用 “睡美人” 系統(tǒng)開發(fā)的供體來源 CAR-T，在異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的白血病患者中，實(shí)現(xiàn)了 80% 的 CAR-T 細(xì)胞表達(dá)率，且無嚴(yán)重移植物抗宿主病（GvHD）；
澳大利亞 CARTELL 試驗(yàn)使用 “豬尾巴” 系統(tǒng)的 CD19 CAR-T，在復(fù)發(fā) B 細(xì)胞惡性腫瘤中響應(yīng)率達(dá) 60%，但需警惕高拷貝數(shù)導(dǎo)致的潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)（如 2 例 T 細(xì)胞淋巴瘤案例）。
實(shí)體腫瘤：
非病毒技術(shù)在實(shí)體瘤中面臨更大挑戰(zhàn)，如腫瘤微環(huán)境抑制 T 細(xì)胞功能。美國(guó) PRGN-3007 療法通過納米載體遞送多基因（CAR+IL-15+PD-1 阻斷），在小鼠模型中顯著增強(qiáng) T 細(xì)胞持久性和抗腫瘤活性，目前已進(jìn)入 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)。
非病毒技術(shù)的終極目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)低成本、高靈活、全通用的 CAR-T 療法，主要方向包括：
1.多靶點(diǎn) CAR-T：通過轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)同時(shí)插入多個(gè) CAR 基因，識(shí)別腫瘤異質(zhì)性抗原，例如同時(shí)靶向 CD19 和 CD22，減少抗原逃逸導(dǎo)致的復(fù)發(fā)；
2.現(xiàn)貨型通用 CAR-T：利用健康供體 T 細(xì)胞結(jié)合非病毒改造，開發(fā) “通用型” 產(chǎn)品，避免自體細(xì)胞制備的漫長(zhǎng)等待；
3.體內(nèi)直接給藥：納米載體介導(dǎo)的體內(nèi) CAR-T 生成，如同 “現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)細(xì)胞戰(zhàn)士”，無需體外培養(yǎng)，適合緊急治療；
4.聯(lián)合基因編輯：CRISPR-Cas9 敲除 T 細(xì)胞內(nèi)源性 PD-1、TIM-3 等抑制性分子，再結(jié)合非病毒載體插入 CAR，雙重增強(qiáng)療效。
盡管前景光明，非病毒 CAR-T 仍面臨技術(shù)瓶頸：
效率問題：部分非病毒方法（如 mRNA）的轉(zhuǎn)染效率低于病毒載體，需優(yōu)化遞送系統(tǒng)；
長(zhǎng)期安全性：轉(zhuǎn)座子的隨機(jī)整合雖風(fēng)險(xiǎn)較低，但仍需長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)驗(yàn)證；
監(jiān)管與生產(chǎn)：非病毒載體的規(guī)?；a(chǎn)（如納米顆粒的標(biāo)準(zhǔn)化制備）和質(zhì)量控制仍是產(chǎn)業(yè)難點(diǎn)。
但正如 mRNA 疫苗在新冠疫情中的突破，技術(shù)迭代正在加速?；蛟S在不久的將來，非病毒 CAR-T 將成為癌癥治療的主流選擇，讓更多患者受益于這場(chǎng) “無病毒” 的醫(yī)學(xué)革命。
從病毒載體到非病毒技術(shù)，CAR-T 療法的進(jìn)化史折射出醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)?“精準(zhǔn)、安全、可及” 的永恒追求。非病毒 CAR-T 不僅是技術(shù)的革新，更是希望的傳遞 —— 它讓我們看到，癌癥治療正從 “個(gè)體化定制” 邁向 “工業(yè)化生產(chǎn)”，從 “昂貴的救命藥” 變?yōu)?“可負(fù)擔(dān)的常規(guī)療法”。
未來已至，讓我們共同期待非病毒時(shí)代的癌癥治療新范式！
參考文獻(xiàn)
[1] Moretti A, et al. The Past, Present, and Future of Non-Viral CAR-TCells. Frontiers in Immunology, 2022.
注：本文僅供科普參考，具體治療方案請(qǐng)遵醫(yī)囑。
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